HMGB1 与长寿的科学
理解衰老的主控因子及其如何通过血流系统性传播衰老
HMGB1 已成为衰老的主调控因子，通过血液系统性传播衰老。降低的 HMGB1（ReHMGB1）在血液中循环，扩散细胞衰老至远端组织——确立了 HMGB1 作为普遍的衰老生物标志物以及一个高度有前景的治疗靶点。
什么是 HMGB1？
高迁移性组蛋白盒1（HMGB1）是一种215个氨基酸的核蛋白，既在细胞内作为染色质结构组织者，又在细胞外作为损伤相关分子模式（DAMP）。于1973年发现，这种高度保守的蛋白质（在哺乳动物中同一性达到99%）具有双重对立功能，体现了衰老生物学中的拮抗性多效性。
在年轻、健康的细胞中，核内 HMGB1 维持基因组稳定性，促进 DNA 修复，调控基因转录，保护端粒完整性。然而，在细胞应激、衰老或老化过程中，HMGB1 会从细胞核转移到细胞质，最终释放到细胞外间隙，成为一种强效的炎性介质。
三种氧化还原态
通过 CXCR4 受体表现趋化因子活性，是诱导系统性衰老的特异形式。这是长寿干预的主要靶点。
通过 TLR4 与 RAGE 受体驱动细胞因子活性，激活炎性级联反应，促成炎性老化（inflammaging）。
促进免疫耐受，显示极少的促衰老效应。这种形式通常被认为是有益的。
定量证据
平均寿命延长 168%
在 Ataxin-1 基因敲除小鼠中，HMGB1 过表达将平均寿命从 217 天延长至 366 天，最大寿命从 274 天增加至 448 天（增幅 163%）。
生存率提升 20-30%
苯乙基丙酮酸治疗的狼疮小鼠将存活率从 65% 提高到 85%，而间隔日热量限制使败血症存活率从 20% 提升至 50%。
Box A 领域给药
每周注射 100 μg/kg Box A 质粒，持续 8 周，可显著降低衰老标志物，改善肝功能（AST、ALT、ALP 恢复正常），并在加速老化模型和自然老化模型中提升认知功能。
抗 HMGB1 抗体治疗
在 15 个月龄小鼠中，0.1 mg/kg 的单次给药抗 HMGB1 抗体治疗显著降低 p21 和 p16 表达，提升肌肉再生，并改善握力和跑步机测试中的体能表现。
人体相关数据
老年人（70-80 岁）的循环 ReHMGB1 水平显著高于中年人（40 岁左右），确立了动物研究结果的临床相关性。对 36-81 岁健康个体的 76 名参与者进行的纵向研究显示，保护性 DNA 缝隙与年龄呈负相关，在为期4年的随访中，DNA 缝隙显著减少。
关键原则
实现对 HMGB1 的最优调控需要选择性地抑制细胞外的 ReHMGB1，同时保留细胞核内的功能。完全基因敲除或过度全身性耗竭会带来危害（心功能障碍、代谢紊乱），但有针对性地阻断循环中的 HMGB1 可在衰老、炎症及组织再生方面显示出持续益处。