La scienza di HMGB1 e della longevità
Comprendere il regolatore maestro dell'invecchiamento e come trasmette sistemicamente la senescenza
HMGB1 è emerso come regolatore maestro dell'invecchiamento che trasmette sistemicamente la senescenza attraverso la circolazione sanguigna. HMGB1 ridotto (ReHMGB1) circola nel sangue, diffondendo la senescenza cellulare verso tessuti distanti—stabilendo HMGB1 sia come biomarker universale dell'invecchiamento sia come potenziale bersaglio terapeutico molto promettente.
Cos'è HMGB1?
High Mobility Group Box 1 è una proteina nucleare di 215 amminoacidi che funziona sia da organizzatore della cromatina all'interno delle cellule sia da schema molecolare associato al danno (DAMP) all'esterno delle cellule. Scoperta nel 1973, questa proteina altamente conservata (identica al 99% tra i mammiferi) svolge ruoli opposti che epitomizzano la pleiotropia antagonistica nella biologia dell'invecchiamento.
In cellule giovani e sane, HMGB1 nucleare mantiene la stabilità del genoma, favorisce la riparazione del DNA, regola la trascrizione genica e protegge l'integrità dei telomeri. Tuttavia, durante lo stress cellulare, la senescenza o l'invecchiamento, HMGB1 si trasloca dal nucleo al citoplasma e viene rilasciato nello spazio extracellulare dove diventa un potente mediatore infiammatorio.
Tre stati redox
Esplica attività chemokinica tramite i recettori CXCR4 ed è la forma specifica che induce la senescenza sistemica. Questo rappresenta l'obiettivo principale per gli interventi sulla longevità.
Innesca l'attività delle citochine attraverso i recettori TLR4 e RAGE, attivando cascati infiammatori che contribuiscono all'inflammaging.
Favorisce la tolleranza immunitaria e mostra effetti pro-invecchiamento minimi. Questa forma è generalmente benefica.
Prove quantitative
Aumento medio della durata della vita del 168%
L'over-espressione di HMGB1 in topi knockout Ataxin-1 ha esteso la durata media della vita da 217 a 366 giorni, con la durata massima che è aumentata da 274 a 448 giorni (aumento del 163%).
Miglioramento della sopravvivenza del 20-30%
Il trattamento con piruvato etilico in topi affetti da lupus ha migliorato la sopravvivenza dal 65% all'85%, mentre la restrizione calorica a giorni alterni ha aumentato la sopravvivenza alle sepsi dal 20% al 50%.
Amministrazione del dominio Box A
Iniezione settimanale di 100 μg/kg di plasmide Box A per 8 settimane ha drasticamente ridotto i marcatori di senescenza, ha migliorato la funzione epatica (AST, ALT e ALP tornati ai livelli normali) e ha migliorato la funzione cognitiva sia nei modelli di invecchiamento accelerato sia in quelli naturali.
Trattamento con anticorpi anti-HMGB1
Trattamento a dose singola di 0,1 mg/kg in topi di 15 mesi ha ridotto significativamente l'espressione di p21 e p16, migliorato la rigenerazione muscolare e migliorato la performance fisica su forza di presa e test su tapis roulant.
Dati correlativi umani
Gli anziani (70-80 anni) hanno mostrato livelli circolanti di ReHMGB1 significativamente più alti rispetto agli individui di mezza età (anni 40), stabilendo la rilevanza clinica dei risultati ottenuti sugli animali. Uno studio longitudinale su 76 persone sane di età compresa tra 36 e 81 anni ha dimostrato che le lacune protettive del DNA correlano negativamente con l'età, con una riduzione significativa delle lacune del DNA nel corso di un follow-up di 4 anni.
Principio chiave
Una modulazione ottimale di HMGB1 richiede l'inibizione selettiva di ReHMGB1 extracellulare, preservando le funzioni nucleari intracellulari.
La eliminazione completa o una deplezione sistemica eccessiva causano danni (disfunzione cardiaca, disordini metabolici), ma il blocco mirato di HMGB1 circolante mostra benefici coerenti nell'invecchiamento, nell'infiammazione e nella rigenerazione dei tessuti.