La ciencia de HMGB1 y la longevidad
Comprender el regulador maestro del envejecimiento y cómo transmite la senescencia de forma sistémica
HMGB1 ha emergido como un regulador maestro del envejecimiento que transmite la senescencia de forma sistémica a través de la sangre. HMGB1 reducido (ReHMGB1) circula por la sangre, extendiendo la senescencia celular a tejidos distantes—consagrando a HMGB1 como un biomarcador universal del envejecimiento y como un objetivo terapéutico altamente prometedor.
¿Qué es HMGB1?
High Mobility Group Box 1 es una proteína nuclear de 215 aminoácidos que funciona tanto como organizador de la cromatina dentro de las células como patrón molecular asociado a daño (DAMP) fuera de las células. Descubierta en 1973, esta proteína altamente conservada (99% idéntica entre mamíferos) cumple roles duales opuestos que epitomizan la pleiotropía antagonista en la biología del envejecimiento.
En células jóvenes y sanas, HMGB1 nuclear mantiene la estabilidad del genoma, promueve la reparación del ADN, regula la transcripción génica y protege la integridad de los telómeros. Sin embargo, durante el estrés celular, la senescencia o el envejecimiento, HMGB1 se trasloca del núcleo al citoplasma y finalmente se libera al espacio extracelular donde se convierte en un potente mediador inflamatorio.
Tres estados redox
Exhibe actividad quimiocina a través de receptores CXCR4 y es la forma específica que induce la senescencia sistémica. Este es el objetivo principal para intervenciones de longevidad.
Impulsa la actividad de citocinas vía receptores TLR4 y RAGE, activando cascadas inflamatorias que contribuyen al inflammaging.
Promueve la tolerancia inmunológica y muestra efectos pro-envejecimiento mínimos. Esta forma se considera generalmente beneficiosa.
Evidencia cuantitativa
Incremento medio de la esperanza de vida del 168%
La sobreexpresión de HMGB1 en ratones knockout de Ataxin-1 prolongó la esperanza de vida media de 217 a 366 días, con la vida útil máxima aumentando de 274 a 448 días (incremento del 163%).
Mejora de supervivencia del 20-30%
El tratamiento con piruvato de etilo en ratones con lupus mejoró la supervivencia del 65% al 85%, mientras que la restricción calórica alterna cada dos días aumentó la supervivencia ante sepsis del 20% al 50%.
Administración del dominio Box A
Inyección semanal de 100 μg/kg del plásmido Box A durante 8 semanas redujo drásticamente los marcadores de senescencia, mejoró la función hepática (AST, ALT, ALP volvieron a la normalidad) y mejoró la función cognitiva tanto en modelos de envejecimiento acelerado como en envejecimiento natural.
Tratamiento con anticuerpo anti-HMGB1
El tratamiento de dosis única a 0.1 mg/kg en ratones de 15 meses redujo significativamente la expresión de p21 y p16, mejoró la regeneración muscular y mejoró el rendimiento físico en pruebas de agarre y en la cinta de correr.
Datos correlativos humanos
En adultos mayores (70-80 años) se observaron niveles circulantes de ReHMGB1 significativamente más altos en comparación con individuos de mediana edad (40s), estableciendo la relevancia clínica de los hallazgos en animales. Un estudio longitudinal de 76 humanos sanos entre 36 y 81 años demostró que las brechas protectoras de ADN se correlacionaron negativamente con la edad, con una reducción significativa de las brechas de ADN durante un periodo de seguimiento de 4 años.
Principio crítico
La modulación óptima de HMGB1 requiere inhibición selectiva de ReHMGB1 extracelular mientras se preservan las funciones nucleares intracelulares. La eliminación completa o la depleción sistémica excesiva provoca daño (disfunción cardíaca, alteración metabólica), pero el bloqueo dirigido de HMGB1 circulante muestra beneficios consistentes a lo largo del envejecimiento, la inflamación y la regeneración de tejidos.