Die Wissenschaft von HMGB1 und Langlebigkeit
Verstehen des zentralen Regulators des Alterns und wie es Seneszenz systemisch überträgt
HMGB1 hat sich als zentraler Regulator des Alterns etabliert, der Seneszenz systemisch durch den Blutkreislauf vermittelt. Verringertes HMGB1 (ReHMGB1) zirkuliert im Blut und verbreitet zelluläre Seneszenz in entfernte Gewebe — wodurch HMGB1 zu einem universellen Biomarker des Alterns sowie zu einem äußerst vielversprechenden therapeutischen Ziel wird.
Was ist HMGB1?
High Mobility Group Box 1 ist ein Kernproteins mit 215 Aminosäuren, das sowohl als Chromatin-Organisator innerhalb der Zellen fungiert als auch außerhalb der Zellen als schadensassoziiertes molekulares Muster (DAMP) wirkt. Entdeckt im Jahr 1973, dient dieses hochkonservierte Protein (zu 99% identisch über Säugetiere hinweg) zwei gegensätzlichen Rollen, die das antagonistische Pleiotropie-Konzept in der Alternsforschung exemplarisch darstellen.
In jungen, gesunden Zellen trägt das HMGB1 im Nukleus zur Stabilität des Genoms bei, fördert die DNA-Reparatur, reguliert die Genexpression und schützt die Telomerintegrität. Allerdings transloziert HMGB1 bei zellulärem Stress, Seneszenz oder Altern aus dem Zellkern in das Zytoplasma und wird schließlich in den Extrazellulärraum freigesetzt, wo es zu einem potenten Entzündungsmediator wird.
Drei Redoxzustände
Zeigt Chemokinaktivität über CXCR4-Rezeptoren und ist die spezifische Form, die systemische Seneszenz induziert. Dies ist das primäre Ziel für Langlebigkeitsinterventionen.
Treibt Zytokinaktivität über die TLR4- und RAGE-Rezeptoren an, aktiviert inflammatorische Kaskaden, die zur inflammaging beitragen.
Fördert immunologische Toleranz und weist nur minimale alterungsfördernde Effekte auf. Diese Form wird allgemein als vorteilhaft angesehen.
Quantitative Belege
168% durchschnittliche Lebensdauer-Verlängerung
Überexpression von HMGB1 in Ataxin-1-Knockout-Mäusen verlängerte die mittlere Lebensdauer von 217 auf 366 Tage, während die maximale Lebensdauer von 274 auf 448 Tage zunahm (163% Zuwachs).
20–30% Überlebensverbesserung
Die Behandlung mit Ethylpyruvat bei Mäusen mit Lupus verbesserte das Überleben von 65% auf 85%, während eine Kalorienrestriktion an alternierenden Tagen das Sepsis-Überleben von 20% auf 50% steigerte.
Box A Domain Administration
Wöchentliche Injektion von 100 μg/kg Box-A-Plasmid über 8 Wochen reduzierte deutlich Seneszenzmarker, verbesserte die Leberfunktion (AST, ALT, ALP kehrten in den Normalbereich zurück) und steigerte die kognitive Funktion in sowohl beschleunigten als auch natürlichen Alterungsmodellen.
Behandlung mit Anti-HMGB1-Antikörpern
Einzeldosis-Behandlung mit 0.1 mg/kg bei 15-monatigen Mäusen reduzierte signifikant die Expression von p21 und p16, förderte die Muskelregeneration und verbesserte die körperliche Leistungsfähigkeit bei Greifkraft- und Laufbandtests.
Menschliche Korrelationsdaten
Ältere Erwachsene (70–80 Jahre) wiesen deutlich höhere zirkulierende ReHMGB1-Spiegel im Vergleich zu Personen im mittleren Alter (40er Jahre) auf, was die klinische Relevanz der tierischen Befunde bestätigt. Eine longitudinal Studie mit 76 gesunden Menschen im Alter von 36–81 Jahren zeigte, dass schützende DNA-Lücken negativ mit dem Alter korrelieren, wobei über einen vierjährigen Beobachtungszeitraum eine signifikante Reduktion der DNA-Lücken beobachtet wurde.
Kernprinzip
Eine optimale Modulation von HMGB1 erfordert eine selektive Hemmung des extrazellulären ReHMGB1, während die intrazellulären nuklearen Funktionen erhalten bleiben. Ein vollständiger Knockout oder eine übermäßige systemische Abnahme verursacht Schaden (Herzfunktionsstörungen, metabolische Störungen), aber gezieltes Blockieren des zirkulierenden HMGB1 zeigt über Alterung, Entzündung und Geweberegeneration hinweg konsistente Vorteile.